¿Por qué no podemos controlar la Enfermedad de Hansen ?

por Bernard Naafs

Fundación Global de Dermatología, Munnekeburen, Frisia, Países Bajos.Instituto Lauro de Souza Lima, Bauru, SP, Brasil. KCMUco, Moshi, Tanzania.RDTC, Moshi, Tanzania. Departamento de Dermatología del Hospital Ayder, Universidad Mekelle, Mekelle, Tigray, Etiopía.
10/08/2020

En la Edad Media, la gente era consciente de que la Enfermedad de Hansen (EH) podía propagarse de persona a persona, y por lo tanto, se desterraba a los enfermos de la sociedad. Era generalmente aceptado que estaban malditos. Sin embargo, algunos tenían la sensación de que las personas con EH eran también criaturas del Señor, y hospitales de EH como los dirigidos por la Santa Casa da Misericordia, centros de atención y asilos fuero construidos.

En el siglo XIX se aceptó que la enfermedad era hereditaria (1). Inspirado en parte por los escritos del médico holandés C. L. Drognat Landré, quien basó su teoría de contagio en observaciones en Surinam (2), el médico noruego G. H. Armauer Hansen descubrió el bacilo de la Enfermedad de Hansen en 1873 (3). De hecho, Mycobacterium leprae fue el primer bacilo asociado con una enfermedad. Sin embargo, no fue hasta 1897, en el Conferencia Internacional sobre la Enfermedad de Hansen en Berlín que se llegó a un consenso sobre la EH, siendo verdaderamente una enfermedad infecciosa (4).

P. G. durante los primeros años del siglo XX mostró que los bacilos de M. leprae se propagaban por hablar y estornudar. Anteriormente, la gente creía que el contacto piel a piel con una persona afectada por EH podría transmitir la enfermedad, particularmente durante el contacto sexual. En 1977, Dick Rees fue el primero en mostrar en un experimento animal, la facilidad con que se puede adquirir una infección a través de la nariz (5). En humanos, sólo un pequeño número de contactos que adquieren bacilos de M. leprae desarrollan la Enfermedad de Hansen (6).

Lo que sabemos sobre EH parece sencillo. La EH es una enfermedad crónica causada por un bacilo, M leprae o M. lepromatosis. Los bacilos se multiplican lentamente y el período de incubación de la enfermedad es en promedio de cinco años. La enfermedad afecta principalmente la piel, los nervios periféricos, la mucosa del tracto respiratorio superior, y los ojos. El espectro clínico es reconocido y determinado por el patrón de respuesta inmune (7,8). La EM se trata con terapia multimedicamentosa (MDT).

¿Por qué somos incapaces de controlar la HM?

La OMS estaba convencida de que la EH dejaría de ser un problema de salud pública después del año 2000, plazo que posteriormente se amplió a 2005 y se logró sólo en el papel y en la opinión pública. En cambio, he empezado a pensar que no sabemos qué tipo de enfermedad es la EH actualmente. Puede que no sea sólo una reacción inmunológica contra una micro bacteria que es de otra forma conocida por ser inofensiva con el sistema inmunológico, causando daños directos o colaterales.

De forma similar, se asumió que la infección por EH se propaga de persona a persona a través de las membranas mucosas o la piel, aunque la transmisión zoonótica de armadillos también ha sido implicada (9). Pero, qué hay de las publicaciones recientes mostrando la presencia de M. leprae viable en el medio ambiente, como en el suelo y el agua (estanque de baño), y viviendo en asociación con la vida libre de protozoos patógenos, Acanthamoeba (10).

La "infección"

En un entorno endémico, los bacilos de M. leprae parecen estar en todas partes. La mayoría están muertos, pero unos pocos son viables y capaces de causar la enfermedad en los humanos. Predominan las bacterias muertas, en forma de antígenos como el PGL1 y Lipoarabinomanano, y como ADN y ARN. Estos antígenos son capaces de entrar en el cuerpo, para "infectar", y luego para circular en la sangre (11).

La nariz puede ser considerada como una aspiradora, aspirando bacilos y antígenos, que entran en ella y se adhieren a la mucosa nasal. Allí están en estrecho contacto con la sangre que circula (12). Cuando M. leprae está presente en un estanque que se visita para lavar el cuerpo y la ropa, bacilos vivos y muertos, y sus antígenos, seguramente contaminarán la piel. Pueden penetrar en la epidermis a través de pequeños arañazos u otras roturas. Los niños sentados con las nalgas desnudas en suelo infectado o quien se arrodilla o cae en este suelo puede llegar a "infectarse". Armadillos y otros animales capaces de albergar a M. leprae serán igualmente infectados si habitan en zonas endémicas, contribuyendo así al conjunto de la infección. No se sabe cuánto tiempo sobrevivirán las bacterias en el medio ambiente, su supervivencia depende de las condiciones de humedad, temperatura y suelo (13)

Una vez que los antígenos o bacilos vivos han entrado en la nariz o en la piel, entran en el torrente sanguíneo, donde son engullidos por los macrófagos. A partir de entonces, circularán en la sangre y la linfa como antígenos o, en gran medida, superados en número por los muertos, como bacilos vivos. Pueden multiplicarse en los macrófagos o en otras células fagocitarias (células de Schwann), al menos en aquellos individuos cuyas células huéspedes puede ser activadas por los bacilos de M. leprae. En un experimento de la naturaleza, menos del 20% de los pacientes infectados por el VIH con inmunidad adaptativa gravemente deprimida viven en un ambiente altamente endémico donde estuvieron expuestos a M. leprae vivos, desarrollando la enfermedad (6). Esto sugiere que debe haber algún factor aparte de la inmunidad celular, un fenómeno especulado por primera vez por Abrahão Rotberg, con su "factor N" (14) .

Generalmente se cree que sean en las células de Schwann de la piel y los nervios periféricos donde los bacilos se multiplican y sobreviven. La pregunta es, ¿cómo entran en estos nervios? No hay vasos linfáticos en el endoneuro. Fue Graham Weddell (comunicación personal) que observó que el daño relacionado con la EH ocurre en lugares donde hay movimiento, como la muñeca, el codo, la rodilla, y el tobillo. Tales movimientos conducen a un micro trauma donde el cuerpo responde con envío de células de reparación, incluyendo macrófagos. Para llevar estas células al endoneuro, donde se encuentra el micro trauma, las células endoteliales de los vasos sanguíneos del endoneuro expresarán las moléculas de adhesión (15) .Los macrófagos cargados con M. leprae y sus antígenos se adherirán a las células endoteliales, entrando por diapédesis en el intersticio del endoneuro, allí entrando en contacto con las células de Schwann (Fig. 1).

Fig. 1. Bacilos cargados de macrófagos atacando la vaina de mielina (Copyright John Stanley).

M. leprae puede entonces entrar en la célula de Schwann de la manera en que Anura Rambukkana sugirió, usando el PGL-1 y otras moléculas de la superficie, lo que llevará a la multiplicación y/o desmielinización (Fig. 2) (16,17). Sin embargo, algunos investigadores han demostrado que el PGL-1 por sí solo, expresado por los macrófagos, puede causar desmielinización (18).

Fig. 2. Desmielinización: desaparición de la célula de Schwann.

De forma similar, Nawal Bahia El Idrissi, Pranab Das y Frank Baas mostraron que otro importante antígeno de M. leprae, el lipoarabinomannan, también podría causar desmielinización por activación del complemento (complejo de ataque de membrana (MAC)) (19,20). Estos hallazgos sugieren que la presencia de antígenos por sí sola podría ser una causa suficiente de la desmielinización segmentaria que es el sello distintivo de la EH.

Es importante señalar que el PGL-1 se descompone relativamente rápido, mientras que el lipoarabinomannan puede estar presente durante años y seguir causando daños (21). Del mismo modo, los receptores de peaje como el TLR9, que se une al ADN circulante, y los TLR1, 2 y 4, que se unen a otros antígenos de las mico bacterias, pueden ser un causa persistente de la patología relacionada con la EH (22)

Otra forma importante en la que los nervios pueden ser dañados es por la respuesta inmune adaptativa. La autoinmunidad puede desarrollarse durante la fase inicial de la infección bacteriana, pero también puede ocurrir durante las llamadas reacciones (23). Tipo 1 correspondiente a reacción mediada por células del sistema inmune; la reacción de tipo 2 es un complejo inmune de enfermedad (24). Durante una reacción, el daño puede ser causado por un efecto colateral o por acción dirigida contra los determinantes antigénicos de las células nerviosas que son idénticos a los determinantes antigénicos de M. leprae (Fig 3) (23,25). Un ejemplo de efecto colateral son las acciones de las citoquinas sobre la mielina.

Fig 3. Nervio normal teñido con anticuerpo monoclonal anti-M.leprae. (Copyright Ben Naafs).

Los determinantes antigénicos de M. leprae pueden contribuir a la inflamación mediada por el TNF y la desmielinización focal haciendo que las células de Schwann sean más sensibles al TNF dentro de los nervios de las personas afectadas (26).

Por lo tanto, el daño relacionado con la EH no requiere de bacterias vivas, pero podría ser inducido por la exposición continua a los antígenos de M. leprae del medio ambiente, con la EH considerada como una enfermedad autoinmune (27). Otras causas de daño son puramente físicas, como el edema dentro del nervio debido a la inflamación, lo que lleva a la compresión y el daño de los axones, porque el contorno del perineuro es impermeable. Este tipo de daño puede continuar cuando el edema venostático se produce en el endoneuro debido a la presión sobre el inelástico perineuro, donde se comprimen los vasos sanguíneos que se cruzan oblicuamente a través del perineuro, las arteriolas apenas, pero especialmente las venas (Fig 4) (28).

Fig 4. Daño nervioso debido a edema venostático. (copyright Armauer Hansen Research Institute)

En 1943, Fite declaró que no existía ninguna EH sin daño nervioso (29). Shetty y Antia informaron en 1977 que los nervios en los casos iniciales de EH y en los contactos mostraron signos de desmielinización a través de pruebas de conducción nerviosa e histopatología (30).

Diogo Fernandes dos Santos presentó los descubrimientos de la conducción nerviosa al Congreso Brasileño de Enfermedad de Hansen de 2017, indicando la desmielinización en los contactos con o sin serología anti-PGL-1 positiva (31). En 2019, Glauber Voltan y Marco Andrey Frade encontraron nervios agrandados en los contactos de EH usando ultrasonido (comunicación personal), con el grado de ampliación relacionado a la extensión de la exposición. En estos estudios, no se demostraron síntomas clínicos relacionados con la disfunción nerviosa de los nervios involucrados. Se supone que los síntomas clínicos sólo puede ser detectados cuando más del 20% de las fibras nerviosas no funcionan.

Una observación histórica, hecha justo después de la Segunda Guerra Mundial por Stanley Browne en el Congo Belga (comunicación personal), fue que muchos de los contactos de EH tenían parches hipopigmentados sin pérdida sensorial evidente. Estos desaparecieron con el tiempo en la mayoría de los contactos, y sólo un pequeño porcentaje desarrolló la EH clínica (32). Pranab Das y Caroline Le Poole sugirieron que la hipo pigmentación en la EH podría ser una reacción autoinmune a los melanocitos o a su síntesis de melanina, como en el vitíligo (33).

El tema común que subyace a todas estas observaciones es que no hay necesidad de bacterias vivas, ya que el contacto con los antígenos es suficiente. Sin embargo, el daño causado por los determinantes antigénicos de M. leprae es peor cuando los contactos alojan M. leprae vivos y los bacilos se multiplican. Incluso en estos pacientes, después de haber sido tratados por la exposición ambiental continua a M. leprae en configuraciones endémicas significa el contacto con antígenos y bacilos vivos y más daños.

Independientemente de estos mecanismos sugeridos, el adagio de que se necesitan 2 de cada 3 síntomas cardinales para diagnosticar la EH aún se mantiene, a saber:

  1. Pérdida de sensibilidad en un parche de piel

  2. Nervio agrandado

  3. Frotis cutáneo positivo

Un nervio agrandado o un parche hipo pigmentado por sí solo no diagnostica la EH, y los frotis de piel por sí solos tampoco lo prueban. Las pruebas inmunológicas sólo indican exposición. Si sólo se encuentra un signo clínico el médico debe hacer todo lo posible para encontrar una segunda señal. Si eso no es posible, el paciente debe ser examinado de nuevo después de un período. Si eso no es factible en el campo o el médico no se sienten lo suficientemente experimentado (y no hay ningún experto disponible), tratar luego. Los posibles efectos secundarios del tratamiento superan el daño nervioso duradero y la discapacidad. Todos los nuevos métodos de diagnóstico sólo detectan a los individuos que han estado en contacto con M. leprae, e incluso de forma imperfecta. Pueden detectar pacientes con una infección activa con bacilos vivos, pero de nuevo, no todos.

Las pruebas serológicas para PGL-1, LID-1 o para cualquier otro determinante antigénico único de M. leprae detectan anticuerpos contra estos determinantes de bacilos vivos o muertos o contra los antígenos circulantes. Lo mismo ocurre con las pruebas basadas en inmunidad celular, incluyendo el test de Mitsuda, la transformación de linfocitos (LTT), y el Gamma-interferon test. El ADN está en todas partes, e incluso el ARN puede estar presente durante algún tiempo. Por lo tanto, el simple hecho de hacer PCR sólo proporciona una indicación de que la persona positiva estuvo en contacto con M. leprae.

La histopatología mostrará una reacción celular que se considera específica de antígenos de M. leprae, pero ciertamente no en todos los casos. La histopatología sólo es específica en Enfermedad de Hansen multibacilar, cuando una tinción acidorresistente es inequívocamente positiva.

Por consiguiente, cuando se detecta una anomalía en un contacto de un caso de EH, ¿se indica que la EH es una enfermedad infecciosa con M. leprae vivo o una reacción al M. leprae? ¿Debería la reacción en y alrededor de los nervios, como se ve en histopatología, ser considerada una reacción a los antígenos o una reacción a la vida y división de los bacilos? ¿Es posible alguna vez estar libre del contacto con M. leprae vivo y sus determinantes antigénicos en un país endémico?

Creo que he notado menos recaídas en los países no endémicos que en los endémicos. Sin embargo, en los países no endémicos, las recaídas se presentaron después de 10 años o más. ¿Está un paciente curado al completar el tratamiento prescrito? Esto debe ser muy cuestionado, considerando la presencia de persistencias, aumento de la reactividad inmunológica y de las reacciones a la exposición continúa a determinantes antigénicos de M. leprae del huésped y de los bacilos del medio ambiente.

El desarrollo económico, la mejora de la atención médica y las condiciones de vida con suficiente agua potable y de lavado seguras, así como la disminución del hacinamiento pueden ser más eficaces que quimioprofilaxis post-exposición y vacunación. Armauer Hansen, visitando emigrantes de Bergen en Norteamérica a principios del siglo XX, notó que mejores condiciones de vivienda y de vida hizo que la EH ya no se extendiera y se comportara como una enfermedad infecciosa. Hasta hace poco, los inmigrantes en el noroeste de los países europeos no propagaron la EH en sus nuevos países. Sin embargo, en la situación actual en la que los inmigrantes apenas sobreviven en los campamentos y viven "ilegalmente" en lugares abarrotados y antihigiénicos de Europa y América, M. leprae ha aumentado su potencial de propagación y muy probablemente conducirá a casos secundarios (34).

Por lo tanto, la élite económica de los países occidentales debe crear mejores circunstancias económicas para los inmigrantes o, desde una perspectiva de dignidad y derechos humanos, desarrollar una prueba que indique quién puede estar en riesgo de desarrollar la infección de EH y proporcionar tratamiento curativo o profilaxis de por vida.

Traducido por

Yelena Maria García Ferrer

Referencias

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